Trong phần này, John Rambo (do Sylvester Stallone thủ vai) đã rời xa chiến trường khốc liệt để sống một cuộc đời ẩn dật tại Thái Lan. Ông kiếm sống bằng nghề bắt rắn độc và cho thuê thuyền trên sông Salween, sát biên giới Myanmar – nơi đang diễn ra cuộc nội chiến dài nhất lịch sử thế giới.